iDILI研究新路径｜肝脏器官芯片联合PBMC解析单抗药物肝毒性机制【曼博生物-CNBIO器官芯片】

摘要本研究基于肝脏器官芯片MPS整合HLA匹配PBMC成功在体外复现单抗药物免疫驱动肝毒性反应为iDILI机制研究及临床前安全评价提供高相关性模型。关键词肝脏器官芯片,PBMC,免疫驱动肝毒性,iDILI,单抗药物肝毒性,PhysioMimix,临床前安全评价一、研究背景为何iDILI难以预测药物诱导肝损伤DILI一直是药物研发过程中重要的风险因素其中免疫介导型肝损伤iDILI更具挑战性。其发生通常涉及以下过程药物或代谢产物与蛋白结合形成抗原触发抗原呈递机制激活T细胞放大炎症反应最终导致肝细胞损伤此外个体间HLA差异也会显著影响药物反应使得该类毒性难以通过传统模型预测。在这一背景下能够整合免疫系统参与的体外模型成为关键研究方向。二、技术路径肝脏微生理系统与PBMC整合本研究采用肝脏微生理系统MPS结合外周血单个核细胞PBMC构建体外免疫-肝脏联动模型。核心实验设计包括使用原代人肝细胞PHHs构建3D肝组织在动态灌流条件下培养第4天加入PBMC进行共培养给予单克隆抗体干预Ipilimumab、Infliximab检测指标涵盖细胞损伤标志物LDH、ALT炎症因子IL-2、IL-6、TNF-α等免疫细胞活力与回收率三、实验结果成功重现免疫驱动肝毒性1. 肝细胞损伤依赖免疫参与实验结果表明单独药物处理 → 肝细胞损伤有限预激活PBMC 单抗药物 → 明显损伤表现为LDH水平升高ALT水平升高说明免疫细胞参与是iDILI发生的关键条件。2. PBMC在系统中维持良好状态在共培养过程中PBMC回收率约40%细胞活力维持在约80%该结果表明芯片系统支持免疫细胞稳定存在实验观察到的毒性反应主要来源于免疫机制而非直接细胞毒性3. 炎症因子揭示药物差异炎症因子分析显示IL-2、IL-6、TNF-α显著上调Ipilimumab诱导的炎症反应更强且持续时间更长这一结果与临床中不同单抗药物的肝毒性风险差异具有一致性。四、模型价值提升临床前预测能力该研究表明将PBMC整合至肝脏微生理系统后可实现免疫驱动肝毒性的体外重建单抗药物风险差异的区分炎症机制的动态监测免疫细胞回收用于进一步分析相比传统模型该体系更接近人体真实生理状态有助于提升药物安全性评估的准确性。五、结论基于肝脏器官芯片与PBMC共培养的模型为研究免疫相关肝毒性提供了一种高相关性解决方案。其优势主要体现在能模拟免疫参与的肝损伤过程可识别不同药物的毒性差异支持机制研究与生物标志物分析有助于推动临床前安全评价体系升级随着NAMs方法的发展该类模型将在药物研发中发挥越来越重要的作用。延伸阅读https://www.mine-bio.com/CN-Bio-Innovations/?utm_sourcecsdnutm_mediumreferralutm_campaigncnbio_article参考文献Gerussi A. et al., 2021Tasnim F. et al., 2021Onaciu A. et al., 2026FDA NAMs Roadmap, 2025本文基于CN Bio公开资料由其中国代理商上海曼博生物整理仅用于科研信息分享。